Вазостенон®
(Алпростадил)
(Алпростадил)
Одной из актуальных проблем клинической ангиологии остается лечение больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, так как заболевания периферических артерий (по оценке экспертов) составляют 12-15% среди лиц в возрасте старше 50 лет.
В связи с часто встречающейся сопутствующей патологией у данной категории больных, а также с наличием множественных атеросклеротических поражений разных бассейнов и возможностью сопровождения осложнений, как местного, так и общего характера при оперативном вмешательстве, методу консервативной терапии в последние годы уделяется большое внимание. В частности, специалистами широко применяются простагландины.
Простагландины при лечении облитерирующих заболеваний артерий применяются с конца 1960-х годов, уже в то время появились первые публикации о применении ПГЕ1 (синтетический аналог естественного простагландина Е1 (PGE1) являющегося аутогенным биологически активным веществом) для лечения хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей (ХОЗАНК). Благодаря успехам молекулярной биологии выявлены и уточнены структурные и функциональные характеристики различных простагландинов, а также многообразие и сложность их биологических эффектов.
Алпростадил (PGE1) является сосудорасширяющим, ангиопротекторным лекарственным препаратом.
Алпростадил применяется при хронических облитерирующих заболеваниях артерий III и IV стадии (по классификации Фонтейна) у пациентов, которым невозможно провести реваскуляризацию или после неудачной реваскуляризации.
Под действием алпростадила уменьшается синтез гликозаминогликана и коллагена, увеличивается интенсивность метаболизма холестерола (холестерина) в печени, что сопровождается увеличением концентрации в крови антиатерогенных липопротеинов, уменьшается митотическая активность и пролиферация клеток гладкой мускулатуры кровеносных сосудов клеток.
Алпростадил действует комплексно, улучшая микроциркуляцию и периферическое кровообращение, вызывает вазодилатацию на уровне артериол, прекапиллярных сфинктеров, мышечных артерий. Улучшает реологические свойства крови, способствуя повышению эластичности эритроцитов, оказывает влияние на гемокоагуляцию, уменьшая адгезию и агрегацию тромбоцитов. Обладает фибринолитическим эффектом. Оказывает антиатерогенное действие, замедляя активацию нейтрофилов, чрезмерную пролиферацию клеток сосудистой стенки.
Алпростадил снижает артериальное давление за счёт снижения общего периферического сосудистого сопротивления.
Данные накопленные в ходе использования ПГЕ1 позволяют с уверенностью утверждать, что алпростадил способен эффективно снижать интенсивность болевого синдрома, а также улучшать процессы заживления трофических язв и увеличивать максимальную дистанцию, которую способны пройти без отдыха такие пациенты.
Полная и актуальная инструкция по медицинскому применению препарата Вазостенон® находится на сайте Государственного реестра лекарственных средств .
Торговое наименование: Вазостенон®
МНН или группировочное название: Алпростадил
Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий
Состав — 1 мл раствора содержит:
— Действующее вещество: Алпростадил — 20 мкг
— Вспомогательные вещества: Этанол безводный — до 1 мл
Описание: Бесцветная прозрачная жидкость
Фармакотерапевтическая группа: Вазодилатирующее средство — простагландина E1 аналог синтетический
Код ATX: С01ЕА01
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Механизм действия
Алпростадил — действующее вещество препарата Вазостенон® — является сосудорасширяющим средством и увеличивает кровоток путем расслабления артерий и прекапиллярных сфинктеров. Алпростадил улучшает микроциркуляцию. Алпростадил улучшает реологические свойства крови. После внутривенной инфузии алпростадил способствует повышению эластичности эритроцитов и уменьшает агрегацию эритроцитов ex vivo.
In vitro алпростадил является активным ингибитором активации тромбоцитов у животных и человека.
Алпростадил ингибирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов (КГМС) in vivo в низкой наномолярной концентрации. При терапевтических дозах алпростадил ослабляет чрезмерно усиленную в рамках эксперимента митотическую активность КГМС у кроликов и снижает количество активированных КГМС в периферических сосудах человека.
Кроме того, алпростадил ингибирует синтез холестерина в изолированных моноцитах человека зависимым от концентрации образом. Было продемонстрировано, что алпростадил снижает накопление холестерина в стенках сосудов у кроликов с атеросклеротическим повреждением и повышает активность рецепторов к липопротеидам высокой плотности в печени крыс, свиней и человека. Было показано, что алпростадил улучшает клеточный метаболизм путем повышения экстракции кислорода и глюкозы и использования их в ишемизированных тканях.
Фармакокинетика
Всасывание
У здоровых добровольцев средние концентрации эндогенного PGE1 в плазме крови, измеренные во время и после 2-часовой внутривенной инфузии плацебо находились в диапазоне 1-2 пг/мл. Во время 2-часовой внутривенной инфузии 60 мкг алпростадила концентрация PGE1 в плазме быстро возрастала до плато при концентрации около 6 пг/мл, после прекращения инфузии концентрация PGE] в плазме крови в течение нескольких минут возвращалась к исходному уровню. Установлено, что уровень PGE1 в плазме пропорционален вводимой дозе (скорость инфузии: 30 мкг /2 час, 60 мкг /2 час, 120 мкг /2 час). Приблизительно 90% PGE1, обнаруженного в плазме, связанно с белком.
Метаболизм
Ферментативное окисление С 15- гидроксильной группы и ослабление двойной связи между С 13 и 14 приводит к образованию первичных метаболитов 15-кето- PGE1, PGE0 (13,14-дигидро-РСЕ1) и 15-KeTO-PGE0. В плазме крови человека были обнаружены только PGE0 и 15-KeTO-PGE0. В отличие от метаболитов 15-кето, которые менее фармакологически активны, чем исходное соединение, PGE0 по силе действия в большинстве случаев аналогичен PGE1.
У здоровых добровольцев средние концентрации эндогенного PGEo в плазме крови, измеренные во время и после 2-часовой внутривенной инфузии плацебо, составляют приблизительно 1 пг/мл. Во время 2-часовой внутривенной инфузии 60 мкг алпростадила наблюдались концентрации PGE0 в плазме крови примерно 13 пг/мл.
Выведение
После разложения первичных метаболитов путем бета- и омега-окисления более полярные метаболиты выводятся в течение 72 часов почками (88%) и кишечником (12%), полное выведение (92%) осуществляется в течение 24 часов после введения. Не отмечалось появление неметаболизированного алпростадила в моче, также отсутствуют данные о задержке алпростадила или его метаболитов в тканях.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Хронические облитерирующие заболевания артерий III и IV стадии (по классификации Фонтейна) у пациентов, которым невозможно провести реваскуляризацию, или после неудачной реваскуляризации.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
У таких пациентов необходимо тщательно контролировать признаки и симптомы кровотечения.
ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения.
Беременность и период грудного вскармливания
Применение препарата Вазостенон® при беременности противопоказано. При необходимости назначения в период грудного вскармливания, грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
По данным доклинических исследований при применении алпростадила не отмечено его влияния на фертильность.
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Препарат Вазостенон® должен применяться только по назначению и под наблюдением врачей, обладающих необходимой квалификацией, имеющих возможность постоянного отслеживания деятельности сердечно-сосудистой системы пациента.
Препарат Вазостенон® предназначен для внутриартериального или внутривенного введения в виде раствора.
Готовить раствор необходимо непосредственно перед выполнением инфузии с соблюдением асептических условий. Раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления, возможно временное хранение полученного раствора не более 24 часов при температуре 2-8 °C.
Следует избегать прямого контакта концентрата с пластиковыми поверхностями. Поэтому рекомендуется вводить концентрат в готовый раствор натрия хлорида, во избежание контакта со стенками контейнера.
Внутриартериальное введение
Растворить содержимое одной ампулы препарата Вазостенон® (соответствует 20 мкг алпростадила) в 50 мл изотонического 0,9 % раствора для инъекций натрия хлорида.
При отсутствии других предписаний, содержимое половины ампулы препарата Вазостенон1′ (соответствует 10 мкг алпростадила) вводить внутриартериально в течение 60-120 мин. при использовании устройства для инфузии. При необходимости, особенно при наличии некроза, под строгим контролем переносимости препарата, дозу можно увеличить до одной ампулы (соответствует 20 мкг алпростадила), если переносимость является удовлетворительной. Эта дозировка обычно применяется для однократной ежедневной инфузии.
Если внутриартериальная инфузия проводится через введенный катетер, в зависимости от переносимости и тяжести заболевания, рекомендуется доза 0,1-0,6 нг/кг/мин. с введением препарата в течение 12 часов (соответствует 1/4- 11/2 ампулам препарата Вазостенон®).
Внутривенное введение
Растворить содержимое двух ампул препарата Вазостенон® (соответствует 40 мкг алпростадила) в 50-250 мл изотонического 0,9 % раствора для инъекций натрия хлорида и вводить приготовленный раствор инфузионно внутривенно в течение 2 часов. Эта доза применяется внутривенно дважды в день.
Или содержимое трех ампул препарата Вазостенон® (60 мкг алпростадила), разведенные в 50-250 мл изотонического 0,9 % раствора для инъекций натрия хлорида, вводить инфузионно внутривенно в течение 2 часов 1 раз в день.
У пациентов с нарушенной функцией почек (концентрация креатинина в сыворотке крови более 1,5 мг/дл) внутривенное введение препарата Вазостенон® начинают с 20 мкг (1 ампула), вводя его дважды в день в течение 2 часов. В зависимости от общего клинического проявления дозу можно увеличить до нормальной дозы, указанной выше, в течение 2-3 дней.
Пациентам с почечной недостаточностью или пациентам, которых можно отнести к группе риска в связи с нарушением функции сердца, объем вводимой при инфузии жидкости следует ограничить до 50-100 мл в сутки, во избежание появления симптомов гипергидратации. Инфузию следует проводить с помощью инфузионных насосов. Продолжительность терапии не должна превышать 3–4 недели.
ОСОБЫЕ ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ
Применение в педиатрии
Применение препарата Вазостенон® у детей в возрасте до 18 лет противопоказано, так как эффективность и безопасность препарата в педиатрической популяции не изучались.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациенты с легкими (СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2) и умеренными (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) нарушениями функции почек должны находиться под тщательным наблюдением (контроль водного баланса у функции почек).
СПОСОБ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ПРИЕМА
Вазостенон® нельзя вводить болюсно!
Вазостенон® вводят в виде внутриартериальной и внутривенной инфузии.
После 3 недель лечения препаратом Вазостенон® следует решить, будет ли продолжение инфузии давать клинические преимущества. Если терапевтический успех не был достигнут, лечение должно быть прекращено.
Не следует превышать общий период лечения, составляющий 4 недели.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Возможные побочные эффекты приведены ниже по системам организма и частоте возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
При использовании препарата Вазостенон® наблюдаются следующие нежелательные эффекты:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Редко: тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз;
Очень редко: кровотечение, анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечасто: аллергические реакции (реакция гиперчувствительности, такая как кожная сыпь, лихорадочные реакции, потоотделение, озноб);
Очень редко: анафилактические или анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны нервной системы:
Часто: головная боль, сенсорное нарушение на больной конечности;
Редко: спутанность сознания, судороги центрального генеза;Очень редко: сонливость, головокружение;
Частота неизвестна: нарушение мозгового кровообращения.
Нарушения со стороны сердца:
Нечасто: снижение систолического артериального давления, тахикардия, стенокардия;
Редко: аритмия, бивентрикулярная сердечная недостаточность, отёк лёгких, остановка сердца;
Очень редко: острая сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков сердца, атриовентрикулярная блокада II степени, наджелудочковая аритмия;
Частота неизвестна: инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудов:
Часто: снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия;
Очень редко: шок;
Частота неизвестна: кровотечение.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Редко: отек легких;
Очень редко: брадипноэ, снижение функции дыхания, тахипноэ, гиперкапния;
Частота неизвестна: диспноэ.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Нечасто: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, например, диарея, тошнота, рвота, ощущение дискомфорта в эпигастральной области;
Очень редко: перитонеальные симптомы;
Частота неизвестна: желудочно-кишечное кровотечение.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз;
Очень редко: гипербилирубинемия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто: покраснение, отёк, чувство «прилива» крови;
Частота неизвестна: повышенная потливость, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
Нечасто: суставные симптомы, дискомфорт в суставах, изменение титра С-реактивного белка;
Очень редко: обратимый гиперостоз длинных трубчатых костей при длительном применении более 4 недель лечения, боль в суставах.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто: анурия, почечная недостаточность;
Очень редко: нарушение функции почек, гематурия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Очень часто: боль, эритема и отек конечности, в которую вводили препарат, после внутриартериального введения, появление признаков флебита проксимальнее места введения, признаки воспаления исчезают через несколько часов после прекращения инфузии или изменения места введения;
Часто: аналогичные симптомы также при внутривенном введении: кроме того, покраснение вены, которая используется для инфузии. Головная боль, после внутриартериального введения: ощущение жара, ощущение распирания, локальный отёк, парестезия, ощущение недомогания;
Нечасто: профузное потоотделение, озноб, лихорадка, после внутриартериального введения: ощущение жара, ощущение распирания, локальный отёк, парестезия, лихорадка, повышенное потоотделение, озноб;
Очень редко: анафилаксия/анафилактоидная реакция, утомляемость, общее недомогание, повышенная раздражительность, гипотермия, тахифилаксия;
Частота неизвестна: повышенная утомляемость, флебит на участке инъекции, тромбоз, кровотечение в месте введения катетера.
Лабораторные и инструментальные данные:
Нечасто: гиперкалиемия или гипокалиемия, гипогликемия, транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови;
Частота неизвестна: увеличение титра С-реактивиого белка в плазме крови.
При появлении побочных эффектов дозу препарата следует снизить.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Симптомы: Передозировка препаратом Вазостенон® может проявляться выраженным снижением артериального давления и рефлекторной тахикардией. Возможно развитие вазовагальных реакций с бледностью кожных покровов, повышенным потоотделением, тошнотой и рвотой, ишемией миокарда и сердечная недостаточность.
Возможны боль, отёк и покраснение тканей в месте инфузии.
Лечение: В случае передозировки или симптомов передозировки, инфузия должна быть уменьшена или немедленно прекращена. При значительном снижении артериального давления пациенту в положении «лежа» необходимо приподнять ноги. При сохранении симптомов необходимо провести исследование сердца. При необходимости для стабилизации артериального давления следует применять лекарственные препараты (например, симпатомиметики). В случае серьезных сердечно-сосудистых осложений (например, ишемии миокарда, сердечной недостаточности) инфузия должна быть немедленно прекращена.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Алпростадил может усиливать эффект гипотензивных средств, вазодилататоров.
Поскольку алпростадил является in vitro слабым ингибитором агрегации тромбоцитов, следует проявлять осторожность при одновременном применении алпростадила у пациентов, принимающих антикоагулянты или ингибиторы агрегации тромбоцитов, что может увеличить вероятность кровотечения.
Поскольку алпростадил может усилить действие любого препарата, снижающего артериальное давление (например, антигипертензивных препаратов, сосудорасширяющих препаратов), у пациентов, получающих эти препараты, следует проводить интенсивный мониторинг артериального давления.
Необходимо учитывать, что взаимодействия препаратов возможны и в том случае, если вышеперечисленные средства применялись незадолго до того, как была начата терапия препаратом Вазостенон®.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Препарат Вазостенон® нельзя вводить болюсно!
Алпростадил должен применяться только врачами, которые имеют опыт лечения окклюзионной болезни периферических артерий, владеют современными методами контроля сердечно-сосудистой системы и имеют навык работы с соответствующим оборудованием.
Нельзя смешивать с растворами других лекарственных средств.
Пациенты с ишемической болезнью сердца, а также пациенты с периферическими отеками и нарушением функции почек (сывороточный креатинин более 1,5 мг/дл) должны находиться под наблюдением в стационаре во время лечения препаратом Вазостенон® и в течение 1 дня после прекращения применения препарата.
Пациенты с легкими (СКФ 60-89 мл/мин/1,73 м2) и умеренными (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) нарушениями функции почек должны находиться под тщательным наблюдением (контроль водного баланса и функции почек).
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью I-II функционального класса по классификации NYHAособое внимание следует уделять контролю нагрузки объема раствора-носителя. Пациенты, получающие терапию препаратом Вазостенон® должны тщательно наблюдаться при введении каждой дозы. При необходимости следует проводить частый контроль функций сердечно-сосудистой системы, включающий мониторинг артериального давления, частоты сердечных сокращений и баланса жидкости (включая контроль массы тела), измерение центрального венозного давления или эхокардиографическое исследование.
Для того, чтобы избежать симптомов гипергидратации, объем вливания алпростадила не должен превышать 50-100 мл/день (инфузионный дозатор), и должен строго соблюдаться во время инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед выпиской необходимо убедиться в том, что состояние сердечно-сосудистой системы пациента стабильно.
У пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей применение препарата Вазостенон® является частью комплексного лечения, клинический эффект носит длительный характер и может проявляться с определенной задержкой после окончании курса лечения.
Флебит (проксимальнее места введения), как правило, не является причиной для прекращения терапии, признаки воспаления исчезают через несколько часов после прекращения инфузии или смены места введения, специфического лечения в подобных случаях не требуется. Катетеризация центральной вены позволяет снизить частоту проявления данного побочного действия препарата.
При внутриартериальном и внутривенном введении возможно возникновение боли, покраснения и отёка соответствующих конечностей. Подобные побочные действия связаны с воздействием алпростадила на кровеносные сосуды и проходят при уменьшении дозы или увеличении времени введения. При внутривенном введении возможно возникновение тромбофлебита. Причиной флебита может стать катетер, расположенный в вене. В таком случае следует удалить катетер и использовать его для инфузионного введения в неповрежденную вену. При удалении канюли из сосуда, возможно образование гематомы и кровотечения в месте пункции. Покраснение кожи возникает чаще при внутриартериальном введении.
После прекращения введения препарата побочные реакции быстро проходят.
В случае повышения температуры тела или снижения артериального давления следует уменьшить скорость инфузионного введения. Если курс лечения превышает 4 недели, в единичных случаях могут возникнуть обратимые изменения в структуре трубчатых костей (уплотнение), а также не исключена возможность возникновения отёка легких и сердечно-сосудистой недостаточности.
ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ
Алпростадил может вызывать снижение систолического артериального давления и, тем самым, снижает способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
ФОРМА ВЫПУСКА
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мкг/мл. По 1 мл в прозрачные ампулы из боросиликатного стекла 1 гидролитического класса. По 5 ампул в контурную ячейковую упаковку из пленки полиэтилентерефталатной. По 1, 2 или 4 контурной ячейковой упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия или без него.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
СРОК ГОРДНОСТИ
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
УСЛОВИЯ ОТПУСКА
Отпускают по рецепту.
Полная и актуальная инструкция по медицинскому применению препарата Вазостенон® находится на сайте Государственного реестра лекарственных средств .